药物设计新福音：兰州大学与腾讯合作开发自适应图学习方法，预测分子相互作用及分子性质 转载来源：ScienceAI 药物设计新福音：兰州大学与腾讯合作开发自适应图学习方法，预测分子相互作用及分子性质 http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI3MjM3ODk0NQ==&mid=2247491133&idx=1&sn=f1fb947fc3a73d84e89917abd17fbb3f&scene=45#wechat_redirect 编辑 |萝卜皮 提高药物发现效率是药物发现的核心和长期挑战。为此，已经开发了许多图学习方法来快速、低成本地搜索潜在的候选药物。事实上，在有限数量的数据集上追求高预测性能已经固化了它们的架构和超参数，使它们在利用药物发现中产生的新数据方面不再有优势。兰州大学与腾讯量子实验室等合作，提出了一种灵活的方法，可以适应任何数据集并做出准确的预测。所提出的方法采用自适应流程从数据集中学习并输出预测器。在没有任何人工干预的情况下，该方法在所有测试数据集上取得了比基于手工设计的神经架构更好的预测性能。此外，研究人员发现所提出的方法比传统方法更稳健，并且可以提供有意义的可解释性。鉴于上述情况，所提出的方法可以作为一种具有高适应性、性能、稳健性和可解释性的分子相互作用和性质的可靠方法，来帮助研究人员更高效地设计更好的药物。该研究以「An adaptive graph learning method for automated molecular interactions and properties predictions」为题，于 2022 年 6 月 23 日发布在《Nature Machine Intelligence》。药物发现是一个漫长、昂贵且复杂的过程，对人类健康和福祉起着至关重要的作用。目前，实验分析仍然是筛选化合物的最可靠方法，但成本太高。尽管已经提出了许多计算方法，来估计分子相互作用和性质，从而提高药物发现效率，但这仍然是一个非常棘手的过程。图学习方法具有显著提高药物发现效率的潜力，因为它们能够从现有药物相关数据集中获得独特视角。使用这些视角来预测分子相互作用和性质是从广阔的化学空间中以极快的速度和低成本寻找潜在候选药物的关键。另一方面，基于这些视角的分子生成可以更有效地穿越广阔的化学空间以寻找潜在的候选药物。因此，图学习正在成为药物发现领域中一个新兴的关注领域。然而，在有限数量的现有数据集上追求高预测性能已经固化了它们的架构和超参数，使得它们在重新利用药物发现过程中产生的新数据方面不再有优势。在实践中，研究人员倾向于固化(即从巨大的设计空间中选择和优化)架构和超参数，以在数据集上实现最佳性能。这严重限制了对新生成数据的利用，这些数据在药物发现中往往越来越复杂。大多数图学习方法严重依赖这些架构和超参数来实现其声称的 state-of-the-art 结果，如果作者不发布这些特定的架构和超参数，则无法复制其声称的 state-of-the-art 结果 。最近，已经报道了一些解决架构和超参固化问题的工作。MolMapNet引入了一种开箱即用的深度学习方法，该方法基于广泛学习基于知识的表示，无需人工干预即可在更多数据集上实现可靠的预测性能。最近的一项工作还介绍了一种基于神经架构搜索的方法，可以自动为任何分子特性预测数据集设计神经架构。在这项研究中，兰州大学和腾讯量子实验室的研究人员，提出了「基于图学习的自适应机器」（GLAM），这是一种灵活的方法，可以适应任何数据集并在无需人工干预的情况下做出准确的预测。他们在广泛的数据集上将新方法与之前报道的方法在预测性能方面进行了比较。结果表明，该团队的方法可以很好地适应所有测试数据集，并且比其他报告的方法获得更好的预测性能。他们还研究了该方法的稳健性和可解释性，发现它比其他测试方法更稳健，并且可以提供有意义的可解释性，使其成为更可靠的方法。方法概述该团队的方法利用自动化流程从数据集中学习并构建预测器，如下图所示。以前的图学习方法严重依赖人类专家来设计架构、设置模型超参数、选择优化器和选择损失函数。该团队创新性地将这四项结合起来，构建了一个配置空间。从这个配置空间开始，GLAM 执行一系列步骤来构建集成预测器。图示：GLAM 和传统方法的对比。（来源：论文） 图示：GLAM 流程细节。（来源：论文）研究人员设计了两种通用架构，一种用于分子相互作用，另一种用于分子属性。通用架构中的每个模块都有自己的设计空间。这些架构将图（分子图或蛋白质图）作为输入。其中分子图以原子为节点，以键为边构建分子图。蛋白图以氨基酸为节点，以 RaptorX 计算的联系信息为边构建蛋白质图。该架构在执行药物-靶标相互作用任务时将分子图和蛋白质图作为输入，在执行药物-药物相互作用任务时将两个分子图作为输入，在执行分子属性预测任务时将单个分子图作为输入。图示：GLAM 中分子相互作用和性质预测的通用架构。（来源：论文）适应数据集以获得高性能GLAM 旨在适应任何给定的数据集以获得高预测性能。为了研究该方法的适应性和性能，研究人员将其在 14 个数据集上的性能，与一系列具有代表性的传统方法进行了比较。测试数据集的类型包括药物-蛋白质相互作用、药物-药物相互作用、物理化学性质、生物活性、药代动力学和毒性。与所有传统方法相比，该团队提出的方法可以很好地适应数据集并取得突出的预测性能。因此，GLAM 在分子相互作用和性质预测任务上建立了新的性能标杆。相对于先前报告的结果中的最佳分数，与传统方法的最佳方法相比，所提出的方法在 14 个数据集上的预测误差平均降低了 18.7%。此外，GLAM 可以在没有人为干预的情况下始终获得最佳预测性能，而之前报道的方法实现了不均衡的预测性能。因此，GLAM 有望成为一种灵活、可靠和值得信赖的方法，适用于药物设计的广泛应用。对分子结构扰动的高鲁棒性下一个要考虑的问题是鲁棒性，这是衡量一个机器学习方法的另一个重要指标。研究人员假设当应用对分子属性几乎没有影响的结构的小扰动时，鲁棒的预测器不应大幅改变其输出。自然扰动总是会影响机器学习方法，并可能导致错误的结果，并在某些安全敏感领域（例如医疗保健）中产生严重后果。诚然，图学习方法的鲁棒性性也是一个重要问题。为了评估新方法的鲁棒性，研究人员首先引入了一个称为属性轻微影响结构扰动（PASP）的准则，然后根据这个准则从 PhysProp 数据集构建了一个真实世界的扰动数据集。然后，他们基于数据集进行了鲁棒性实验。下图表明 GLAM 受分子结构扰动的影响较小，并且比传统方法具有更高的稳健性。与传统方法相比，该方法在 PASP 的所有三个级别上都比传统方法受PASP 的影响更小。GLAM 的鲁棒性很可能是由于流程末端的模型集成；集成的主要思想是训练几个模型并从平均中得出最终预测。扰动分子结构可能会影响单个预测器的预测，但不会显著影响集成模型的预测。图示：分子结构扰动试验效果评分。（来源：论文）案例为了更好地理解 GLAM 生成的预测器，研究人员调查了它的决策过程，并解释了它学习知识的情况。过去，大多数机器学习模型都被视为黑匣子。以前的研究往往采用了注意力机制来帮助解释模型。在这里，研究人员通过将图网络的输出进行平均和可视化，从而直接利用预测器中模型提供的信息。图示：节点级解释的案例。（来源：论文）上图展示了一些溶解度预测的案例研究，这些观察结果与化学家的直觉一致，表明预测器中的模型可以检测到基本原子团，并且对其溶解度具有明确的可解释性。同样，研究人员还可视化了一些药物-药物相互作用识别案例，如上图 b 所示。他们将西地那非/地那非和硝酸盐（尼可地尔/硝酸异山梨酯）之间的相互作用视为案例。研究人员的可视化结果与这些药物相互作用的先前发现一致，表明预测器中的模型可以提供对分子相互作用的深入了解。结语该团队已经证明 GLAM 可以很好地适应所有测试数据集并自动做出准确的预测。过去，对新数据的适应性在很大程度上被忽略了，因为研究人员几乎将所有注意力都放在了实现高预测性能上。该方法可以作为一种具有高适应性、预测性能、稳健性和可解释性的可靠方法，来预测分子相互作用和性质。此外，他们提出的方法的自动化流程能够使更多的研究人员，即使是那些缺乏机器学习经验的研究人员，也能够充分利用机器学习的力量。该方法的这些优点将大大增加机器学习辅助药物发现的接受度。GLAM 开源地址：https://github.com/yvquanli/GLAM 论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-022-00501-8人工智能×[生物 神经科学数学 物理 材料 ] 「ScienceAI」关注人工智能与其他前沿技术及基础科学的交叉研究与融合发展。 欢迎关注标星，并点击右下角点赞和在看。 点击阅读原文，加入专业从业者社区，以获得更多交流合作机会及服务。