MIT用深度学习模型发掘潜在药物分子，速度提升1000倍，研究入选ICML 2022 转载来源：ScienceAI MIT用深度学习模型发掘潜在药物分子，速度提升1000倍，研究入选ICML 2022 http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI3MjM3ODk0NQ==&mid=2247491626&idx=1&sn=5740b53c2bcade1dae7d2e4acb433e5c&scene=45#wechat_redirect 编辑 | 萝卜皮 预测药物样分子如何与特定蛋白质靶标结合是药物发现的核心问题。一种极快的计算绑定方法将实现快速虚拟筛选或药物工程等关键应用。现有方法的计算成本很高，因为它们依赖于大量候选采样以及评分、排名和微调步骤。麻省理工学院的研究人员用 EquiBind 挑战这一范式，这是一种 SE(3) 等变几何深度学习模型，对受体结合位置（盲对接）和配体的结合姿势和方向进行直接预测。与传统和最近的基线相比，EquiBind 实现了显著的加速和更好的质量。 此外，当以增加运行时间为代价将其与现有微调技术相结合时，该团队展示了额外的改进。另外，他们提出了一种新的快速微调模型，该模型基于 von Mises 角距离到给定输入原子点云的闭合形式全局极小值来调整配体可旋转键的扭转角，避免了以前用于能量最小化的昂贵差分进化策略。该研究以「EquiBind: Geometric Deep Learning for Drug Binding Structure Prediction」为题，将在第 39 届机器学习国际会议（ICML 2022）上发表。药物发现是一个昂贵的过程，例如，一种药物的成本约为 10 亿美元，需要 10 年的开发和测试才能获得 FDA 的批准。此外，这个过程可能在任何时候失败，例如，由于不可预见的副作用或对承诺的治疗效果的实验证明。更糟糕的是，有 10^60 种可能的类药物分子，远远超出了目前的实验能力。精确的计算方法，例如基于深度学习 (DL) 的方法，可以大大减少分子搜索空间，但需要非常快速地扫描广阔的生物和化学空间以获得预期和意想不到的效果。例如，一种使一种重要的癌症蛋白质失活的新药可能会对人体内的其他必需蛋白质产生负面抑制，从而可能导致危及生命的副作用。鉴于人类蛋白质组包含多达 100 000 种蛋白质类型，目前的希望是以计算方式扫描这些相互作用，然后将一些有希望的候选者用于体外和体内测试。药物发现的一个核心问题是了解类药物分子（配体）如何与靶蛋白（受体）相互作用并形成复合物——药物结合——这是虚拟筛选的先决条件。这是一个具有不同方面和约束的难题：结合动力学、构象变化（内部分子灵活性）以及化学和几何原子相互作用类型是描述配体-蛋白质结合机制的领域知识的一部分。例如，分子络合物形成的经典模型是「锁和键」、「诱导拟合」和「构象选择」，而疏水、氢键和π-堆积是最常见的原子结合相互作用，但在结合过程中经常发生其他类型的相互作用。当前用于（3D）结构药物结合的计算机方法以显着的计算成本实现了高质量：在该研究的实验中，GNINA 方法对于单个配体-受体对平均需要 146 秒，而流行的商业软件 Glide 则慢了 9 倍。这是由所有以前的绑定方法所采用的共同策略引起的：首先，通过对可能的绑定位置和姿势的彻底采样生成大量候选复合物（例如，数百万）；然后，使用评分和排名步骤来检索最有希望的实例；最后，采用基于能量的微调方法将配体最好地拟合到相应的口袋位置。图示：EQUIBIND 解决的结构性药物结合问题的高级概述。（来源：论文）在这里，研究人员介绍了 EQUIBIND，一种用于结构药物结合的新型几何和图形深度学习模型 。受Ganea团队的启发，MIT 的研究人员利用图匹配网络（GMN）和 E(3)-等变图神经网络 [E(3)-GNN] 来直接预测配体-受体复合物结构，而无需像以前那样依赖大量采样，从而显著加快了推理时间。此外，由于 3D 结构数据存在稀缺性（例如，PDBbind 数据库中只有大约 19K 的实验复合体是公开可用的），因此将正确的物理、化学或生物归纳偏差注入 DL 模型以避免从数据量不足中学习这些先验并创建可信赖的模型至关重要。为实现这一目标，EQUIBIND：1、保证独立于两个分子的初始 3D 位置和方向，即，对于相同的输入未绑定结构，总是预测完全相同的复合物，2、通过仅改变可旋转键的扭转角同时保持局部结构（键角和长度）固定，结合了生物学上合理的配体灵活性的有效机制，3、利用非交叉损失来防止空间冲突或不切实际的范德华相互作用。该团队专注于盲对接场景，即对蛋白质结合位点或口袋的零知识。然而，他们的方法可以很容易地适应已知近似绑定位置的情况。与此类似，研究人员认为地面实况结合口袋构象中的错误严重影响了以受体活性位点为条件的传统对接方法。图示：灵活的盲自对接。（来源：论文）在实践中，结合原子的真实 3D 位置可能是低分辨率的，可能根本不为人所知（例如，对于新抗原）；或者在蛋白质表面发现新的可药物位置，这些位置以前被认为是不可药物的（例如，探索变构结合位置而不是正构位点）。根据经验，该团队研究了两种设置：重新对接（即，将结合的配体结构从复合物中取出并要求模型对其进行对接）和灵活的自对接（即，配体在对接之前没有结合结构知识）。研究人员假设一个刚性受体，但通过首先预测变形分子的原子点云，然后使用快速算法来提取尽可能匹配点云的可旋转键的扭转角的内部变化来模拟配体的灵活性。与其使用昂贵的优化策略最大程度地减少根平方方偏差（RMSD），该团队最大程度地提高了适合扭转角度的von Mises分布的对数可能性，证明了全局最佳的封闭形式表达式。在实验上，在运行时间的一小部分中，该方法比流行和最新的基线显示了各种指标的质量提高。最后，研究人员展示了将 Equibind 与现有基于能量的方法相结合以实现混合 DL 方法的力量。该团队认为计算药物发现的未来将遵循此处所展示的范式。图示：EQUIBIND 模型架构。（来源：论文） 讨论目前寻找有希望的药物候选分子的计算过程是这样的：大多数最先进的计算模型依赖于重候选采样，以及评分、排序和微调等方法，以获得配体和蛋白质之间的最佳「拟合」。该论文的主要作者 Hannes St?rk ，他将典型的配体与蛋白质结合方法比作「试图将钥匙插入有很多锁孔的锁中」 。在选择最佳模型之前，典型模型会花费大量时间对每个「拟合」进行评分。相比之下，EquiBind 只需一步即可直接预测精确的关键位置，而无需事先了解蛋白质的目标口袋，这被称为「盲对接」。与大多数需要多次尝试才能找到配体在蛋白质中的有利位置的模型不同，EquiBind 已经具有内置的几何推理功能，可帮助模型学习分子的基本物理特性，并在遇到新的、看不见的数据时成功泛化以做出更好的预测。这些发现的发布很快引起了行业专业人士的关注，其中包括 Relay Therapeutics 的首席数据官 Pat Walters。Walters 建议该团队在已经存在的用于肺癌、白血病和胃肠道肿瘤的药物和蛋白质上尝试他们的模型。尽管大多数传统的对接方法未能成功地结合对这些蛋白质起作用的配体，但 EquiBind 成功了。「EquiBind 为对接问题提供了一种独特的解决方案，它结合了姿势预测和结合位点识别。」Walters 说，「这种方法利用了来自数千个公开可用的晶体结构的信息，有可能以新的方式影响该领域。」「我们很惊讶，虽然所有其他方法都完全错误或只有一个正确，但 EquiBind 能够将其放入正确的口袋中，因此我们很高兴看到这一结果。」St?rk 表示。虽然 EquiBind 收到了来自行业专业人士的大量反馈，这些反馈帮助团队考虑了计算模型的实际用途，但是他们仍然希望可以在 ICML 得到更多不同角度的观点和建议。「我最期待的反馈是关于如何进一步改进模型的建议。」St?rk 说，「我想与这些研究人员讨论……告诉他们我认为下一步可以做什么，并鼓励他们继续将该模型用于他们自己的论文和方法……我们已经有许多研究人员伸出手来，询问我们是否认为该模型对他们的问题有用。」论文链接：https://arxiv.org/abs/2202.05146相关报道：https://news.mit.edu/2022/ai-model-finds-potentially-life-saving-drug-molecules-thousand-times-faster-0712人工智能×[生物 神经科学数学 物理 材料 ]「ScienceAI」关注人工智能与其他前沿技术及基础科学的交叉研究与融合发展。欢迎关注标星，并点击右下角点赞和在看。点击阅读原文，加入专业从业者社区，以获得更多交流合作机会及服务。